Vol. 2° -  XX.9.2.

Conseguenze fenotipiche delle mutazioni da radiazioni

Le mutazioni indotte da radiazioni possono verificarsi in due regioni anatomiche fondamentalmente diverse: cellule somatiche e cellule germinali. Le mutazioni somatiche non vengono trasmesse alle generazioni successive ma possono determinare dei cambiamenti nell’individuo, mentre le mutazioni gametiche possono essere trasmesse alla discendenza senza che abbiano alcun effetto sul portatore.

9.2.a. Le mutazioni nelle cellule somatiche

Gli effetti delle mutazioni somatiche dipendono dal destino della cellula nella quale è stata indotta la mutazione, se cioè questa cellula non andrà più incontro a mitosi, oppure se è destinata a dividersi in futuro.

In cellule che non si divideranno più. Finché la dose radiante è compresa nell’intervallo di alcune centinaia di r, è probabile che non si verifichi alcun danno mutazionale notevole, né genico e neppure cromosomico sotto forma di rottura. I cromosomi rotti, rimanendo all’interno del nucleo, non produrrebbero alterazioni numeriche degli alleli. Nei casi estremi, gli effetti sia della traslocazione che delle mutazioni geniche umane, potrebbero costituire dei letali dominanti e, nel maschio, potrebbero generare dei geni letali legati al sesso, e pertanto emizigoti, capaci di indurre la morte cellulare. La morte di una singola cellula non più soggetta a divisione passerebbe inosservata, e probabilmente si potrebbe anche fare a meno di numerose cellule di questo tipo, nelle quali le radiazioni possono aver indotto diversi letali dominanti, oppure emizigoti legati al sesso.

In una cellula somatica che continua a dividersi. In questo caso una mutazione genica sarà trasmessa a tutta la discendenza cellulare. Se viene indotto un allele mutante recessivo, il quale modifica un genotipo di partenza AA in un genotipo Aa, non si potrà osservare alcun effetto fenotipico, mentre potranno essere fenotipicamente anormali quelle cellule mutanti nelle quali si è prodotto un allele dominante o legato al sesso emizigote; se i discendenti della cellula mutante rimangono uniti, come accade nella maggior parte dei tessuti, si formerà un nucleo di cellule mutanti; invece, se le cellule figlie si disperdono, come avviene per le cellule del sangue, una percentuale delle cellule circolanti sarà dotata del genotipo mutato.

Essendo gli alleli mutanti in gran parte recessivi, possiamo chiederci se effettivamente la maggior parte delle mutazioni somatiche passerà per sempre inosservata trattandosi di un genotipo eterozigote Aa. Vi sono in realtà parecchi modi secondo cui una cellula Aa si trasforma in una cellula con genotipo aa:

·   successiva mutazione di A in a

·   insorgenza di un’anomalia casuale durante la mitosi, per cui non nascono due cellule figlie con genotipo Aa, ma una cellula con un corredo AA e l’altra con genotipo aa

·   crossingover somatico con successiva segregazione di due segmenti cromosomici AA e di due segmenti aa

·   perdita del cromosoma oppure di parte del cromosoma recante l’allele A, per cui si forma una cellula monosomica a.

L’irradiazione di una parte o di tutto il corpo può produrre mutazioni in un discreto numero dei circa 10 miliardi di cellule che lo compongono. Se si tratta di mutazioni recessive, resteranno ignote forse per molti anni, fino al momento in cui attraverso un crossingover somatico non venga raggiunta l’omozigosi aa in una delle cellule somatiche discendenti da un genotipo Aa.

L’induzione di aberrazioni cromosomiche in cellule destinate a dividersi può comportare conseguenze diverse. I frammenti cromosomici senza cinetocore saranno persi durante la mitosi, e compariranno cellule con delezione di un tratto di cromosoma. Queste cellule in molti casi moriranno, oppure manifesteranno funzioni anomale.

Se tutto il corpo è però esposto a dosi che producono, in media, una o più rotture cromosomiche per cellula, possono verificarsi conseguenze letali per l’individuo. Puck ha suggerito che nell’uomo le rotture cromosomiche nelle cellule in divisione possono essere la causa principale di morte da radiazioni.

Molto probabilmente, i tassi di mutazioni geniche indotte sono differenti per i vari tipi di cellule somatiche e per le cellule germinali. Anche se i tassi fossero gli stessi per tutti i tipi, gli effetti sugli individui esposti e sulla progenie sarebbero diversi. Un tasso di mutazione basso nelle cellule germinali implica una bassa probabilità che gameti, implicati nella generazione di pochi figli, abbiano nuove proprietà genetiche, mentre un tasso di mutazione basso nelle cellule somatiche implica un’alta probabilità che almeno una, se non molte cellule somatiche, abbia una nuova proprietà genetica. Perciò è possibile che l’irradiazione di parti del corpo ovvero del corpo intero, anche a basse dosi, sia rischiosa.

La relazione tra le mutazioni indotte e l’insorgenza dei tumori non può essere prevista. Il fatto che una cellula potenzialmente cancerosa diventi attiva o meno, può dipendere dalle relazioni tra le cellule normali e le nuove cellule: distruzione o mancata distruzione immunologica delle cellule mutanti.

9.2.b. Le mutazioni nelle cellule germinali

I cambiamenti genetici indotti dalle radiazioni nelle cellule germinali possono manifestarsi fenotipicamente, in generazioni successive, secondo modalità che dipendono dal fatto di essere mutazioni geniche autosomiche dominanti, legate al sesso, autosomiche recessive, oppure aberrazioni cromosomiche.

9.2.b.1. Mutazioni geniche

Autosomiche dominanti. Le mutazioni autosomiche dominanti dotate di penetranza completa si manifestano pienamente nel fenotipo di figli di persone irradiate. Se gli alleli mutanti determinano gravi anomalie, l’idoneità riproduttiva sarà bassa e questi alleli saranno eliminati dalla popolazione nel giro di poche generazioni.

Legate al sesso. Gli alleli mutanti legati al sesso si manifesteranno in modo facilmente prevedibile alla prima o in una delle prime generazioni a seconda che si tratti di mutazioni dominanti oppure recessive, e a seconda del sesso del genitore irradiato. Se gli individui affetti sono relativamente non idonei alla riproduzione, anche gli alleli recessivi legati al sesso scompariranno presto dalla popolazione.

Autosomiche recessive. I geni mutanti autosomici recessivi si manifestano alla prima generazione solamente se incontrano gameti uguali, sia perché uno dei genitori è per caso portatore di un allele mutante, sia perché si incontrano gameti con alleli identici prodotti da genitori irradiati. Tuttavia, la probabilità che si verifichi quest’ultimo evento è trascurabile. Per lo più, in seguito alla fecondazione, gli alleli mutanti recessivi incontreranno alleli normali dominanti e per questo saranno trasmessi inavvertiti. Presto o tardi, in base alla struttura riproduttiva della popolazione, come nel caso di accoppiamento fra consanguinei, due alleli recessivi si incontreranno e produrranno un individuo omozigote, ma la bassa idoneità riproduttiva ridurrà, nella maggior parte dei casi, la probabilità che gli alleli recessivi vengano trasmessi.

9.2.b.2. Aberrazioni cromosomiche

Le aberrazioni cromosomiche possono verificarsi in cellule germinali mature e immature. Dato che il destino di queste aberrazioni è differente, tratteremo i due casi separatamente.

I testicoli contengono numerose cellule staminali, gli spermatogoni, che proliferano per mitosi dando luogo ad ampie popolazioni di elementi diploidi i quali più tardi entrano in meiosi assumendo il nome di spermatociti. Una parte degli spermatogoni, pur dividendosi, non si differenzia, rimanendo allo stadio di cellule staminali, che permettono al testicolo di non esaurire la propria attività gametogenetica dopo le prime ondate di gameti.

Anche gli oogoni ovarici, diploidi, subiscono una fase di moltiplicazione per mitosi, seppure meno estesa di quella della linea maschile. In vari gruppi animali, ovogoni con caratteri di cellule staminali sussistono per tutta la vita, permettendo annualmente nuove fasi moltiplicative. Nei mammiferi e negli uccelli, invece, gli ovogoni sono tutti trasformati in oociti al termine della vita fetale, cosicché nell’adulto il patrimonio gametico femminile non può aumentare, anzi, diminuisce, perché non tutti gli oociti, arrestati a uno stadio premeiotico, riescono a completare la meiosi, e così vanno incontro a degenerazione.

Le rotture cromosomiche indotte in una cellula staminale si comportano come le rotture cromosomiche delle cellule somatiche. Dopo le mitosi, alcune cellule figlie avranno mantenuto tutto il materiale genetico, anche se ordinato in maniera differente, mentre in altre l’eliminazione dei frammenti di cromosoma determina condizioni di sbilanciamento. Le cellule figlie con il materiale genetico completo saranno capaci di intraprendere i processi meiotici, mentre può darsi che le cellule con alterazioni quantitative non si sviluppino ulteriormente. Se ambedue i tipi di cellule figlie diventano geneticamente sbilanciati a causa di rotture cromosomiche, e se la condizione sbilanciata provoca la morte della cellula, sia la cellula destinata alla meiosi che la cellula staminale verranno eliminate. In questo modo le mitosi delle cellule staminali irradiate servono a liberare le gonadi da alcune delle alterazioni genetiche indotte.

Cosa accadrà alle cellule staminali che continuano a procedere nello sviluppo premeiotico, oppure agli spermatociti e agli oociti durante gli stadi premeiotici o meiotici, se hanno subito rotture cromosomiche dopo l’ultima mitosi? Le conoscenze derivanti dagli animali da esperimento indicano che spesso, tanto le uova immature quanto gli spermi immaturi, si trasformano in gameti capaci di affrontare la fecondazione, a prescindere dal contenuto di un assetto completo e normale di materiale genetico. Esistono due spiegazioni alternative a questo modo di comportarsi dei precursori dello spermatozoo e dell’uovo:

o  i processi di sviluppo che trasformano una cellula germinale immatura in un gamete si innescano precocemente sotto l’influenza di un assetto genico completo e possono procedere con successo, anche se durante la meiosi si forma un patrimonio incompleto o anormale

o  la presenza di ponti citoplasmatici fra cellule germinali immature adiacenti, dimostrata al microscopio elettronico, può consentire una ridistribuzione dei geni, in modo tale che le deficienze geniche di un nucleo possono essere rese innocue dalla presenza dei geni della cellula vicina.

Di conseguenza, si possono formare nuclei di uova e di spermi maturi che mancano di un segmento di cromosoma, o che portano un segmento duplicato, o che presentano la combinazione di ambedue le anomalie.

Gli effetti genetici che possono manifestarsi nell’uomo in seguito alla produzione di queste aberrazioni cromosomiche possono essere riassunti nel modo seguente:

q  molte aberrazioni indotte nelle cellule staminali saranno eliminate prima che abbia luogo la meiosi

q  molte aberrazioni indotte nelle cellule germinali pronte alla meiosi o a meiosi intrapresa, o che sono già allo stadio di gameti maturi, porteranno alla formazione di gameti che sono in grado di prendere parte alla fecondazione, ma determineranno una morte più o meno precoce dello zigote

q  le traslocazioni reciproche presenti nei gameti di individui irradiati permetteranno uno sviluppo normale della progenie se si trovano in una condizione di bilanciamento, mentre in caso contrario produrranno zigoti non vitali.

9.2.c. Mutazioni in sistemi poligenici

Gli esperimenti sugli animali hanno dimostrato che l’irradiazione può far aumentare la variabilità di determinate caratteristiche poligeniche, nell’una o nell’altra o ancora in ambedue le direzioni rispetto alla media. Vengono indotte mutazioni di un isoallele in un altro isoallele, cosicché si amplia l’intervallo di variazione del carattere.

È stato dimostrato che anche dopo una notevole esposizione alle radiazioni l’incremento della variabilità è piccolo se confrontato alla variabilità spontaneamente presente nelle popolazioni naturali.