Vol. 2° -  XIV.10.

GLI ANTIGENI DI ISTOCOMPATIBILITÀ

MAJOR HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX - MHC

Ci addentriamo in un capitolo abbastanza complesso ma molto interessante, non foss’altro per le implicazioni umane. Analizzeremo le proteine dotate di proprietà antigene, cioè capaci di stimolare la controrisposta di un organismo qualora vi vengano introdotte, e ci dedicheremo principalmente a quelle proteine prodotte sulla superficie cellulare che danno ragione delle reazioni immunitarie tra linfociti B e T, tra differenti tipi di linfociti T oppure tra linfociti T e cellule estranee introdotte in un organismo in occasione di un trapianto.

Sia gli anticorpi circolanti che il sistema immunitario su base cellulare prendono origine dai linfociti.

Nei mammiferi i T linfociti si differenziano nel timo, mentre i B linfociti si differenziano nel fegato e nella milza del feto nonché nel midollo osseo adulto. I linfociti B hanno ricevuto questo nome per essere stati individuati per la prima volta nella Borsa di Fabrizio del pollo, dotata di funzioni immunitarie, posseduta solo dalla classe degli uccelli, mentre in rettili, anfibi e mammiferi non si conosce una struttura corrispondente.

Gli antigeni prodotti dalla superficie cellulare, noti come antigeni di istocompatibilità, furono scoperti in seguito ai trapianti. Nonostante due individui possano trovarsi in stretta relazione genetica, lo scambio di tessuti può andare incontro a rigetto. In un certo senso il sistema AB0 dei gruppi sanguigni umani è stato il primo esempio di antigeni di istocompatibilità specifici di un tessuto particolare, i globuli rossi.

Gli studi più antichi relativi ai trapianti furono effettuati su ceppi strettamente inincrociati di topo, giungendo progressivamente all’identificazione nel pollo del cromosoma e del locus responsabile del rigetto: una particolare zona del cromosoma 17 nota come Major Histocompatibility Complex, o MHC. Questa regione non contiene solo i geni che determinano gli antigeni cellulari di superficie, ma anche un certo numero di geni che hanno relazione con il sistema immunologico. Una regione analoga responsabile dell’MHC è stata trovata sul cromosoma 6 dell’uomo, e questa regione è detta HLA (human leukocyte antigen), mentre nel topo è detta H-2. Sistemi del tutto simili sono stati rinvenuti in parecchi vertebrati, ma i più studiati restano quelli del topo e dell’uomo.

I sistemi del gruppo sanguigno sono degli alloantigeni presenti in modo specifico sulla membrana cellulare dei globuli rossi.
Un alloantigene è un antigene appartenente a un individuo, riconosciuto come estraneo da un altro individuo della stessa specie.

Gli antigeni di istocompatibilità sono stati suddivisi in 3 classi in seguito a studi eseguiti prevalentemente nei mammiferi, specialmente nel topo e nell’uomo. Nel pollo domestico esiste una classe addizionale di questi sistemi.

§ classe I · regione B-F: gli antigeni di questa classe sono presenti sulle cellule nucleate di tutti i tessuti dell’organismo

§ classe II · regione B-L: gli antigeni di questa classe hanno una distribuzione più limitata, in quanto sono soprattutto presenti sui linfociti B, in scarso numero sui linfociti T ammesso che ne siano dotati

§ classe III · geni non identificati: questi antigeni riguardano certi componenti del sistema del complemento (C2, C4 e fattore B), e il loro ruolo nel pollo domestico è ancora poco compreso

§ classe IV · regione B-G: classe addizionale caratteristica del pollo domestico, ristretta ai globuli rossi.

Ogni determinante antigenico è dovuto a proteine della superficie cellulare, spesso glicosilate. Si pensa generalmente che le famiglie proteiche che includono la classe I e II del complesso di istocompatibilità si siano evolute da un singolo dominio ancestrale simil-immunoglobulinico. Gli antigeni della classe III, proteine solubili presenti nel plasma, sembrano essere distinte sia riguardo l’origine che la struttura. Gli antigeni appartenenti alla classe IV sono composti da due catene polipeptidiche unite da un ponte disolfuro.

Gli studi sul complesso di istocompatibilità del pollo non sono a uno stadio avanzato come per il topo e per l’uomo, ma vale senz’altro la pena che venga studiato in modo approfondito per le implicazioni commerciali: la creazione di ceppi dotati della massima resistenza possibile alle malattie.

Nel pollo i primi gruppi sanguigni a essere identificati furono designati con le lettere A-B-C-D. Successivamente Schierman & Nordskog dimostrarono che il gruppo B era distinto dagli altri; giunsero a questa deduzione osservando che gli innesti di cute omologa (tra individui della stessa specie) talora venivano accettati, talaltra andavano incontro a rigetto, e dimostrarono che il rigetto avveniva quando il gruppo sanguigno B presente nel donatore non era presente nell’accettore; si poteva dedurre che il locus del gruppo sanguigno B fosse strettamente legato, se non addirittura identico, al locus di istocompatibilità. Il locus B è l’equivalente del locus H-2 del topo e del locus HLA dell’uomo.

In un primo tempo fu affermato che il locus B è un locus singolo dotato di alleli multipli, cioè che parecchi geni si alternano nell’occupare tale posizione, spiegandosi in tal modo le differenze riscontrabili nei vari individui. Pink (1977) dimostrò la complessità del locus B, in quanto esso comprende almeno 3 distinte sub-regioni, che vanno sotto la sigla B-F, B-L, B-G, corrispondenti alle classi di istocompatibilità descritte poc’anzi, e che tali sub-regioni risiedono su un microcromosoma in stretta vicinanza con la regione organizzatrice del nucleolo.

La regione organizzatrice del nucleolo è responsabile dell’organizzazione della sintesi dell’RNA dei ribosomi e può essere facilmente identificata istologicamente a causa della sua intensa affinità per i coloranti. Un pollo che possieda un corredo cromosomico 2N+1 è trisomico e può essere trisomico per uno qualunque dei suoi 39 cromosomi. Una normale cellula diploide possiede due regioni organizzatrici, mentre una cellula trisomica per il cromosoma recante l’organizzatore nucleolare presenta microscopicamente 3 regioni ipercromiche. Questo era il caso dei polli trisomici impiegati per dedurre il linkage del locus B con la regione organizzatrice del nucleolo.

L’organizzatore nucleolare comprende circa 150 ripetizioni di geni responsabili dell’RNA ribosomale disposti in tandem, occupanti la quasi totalità (6.000 kb [1] ) del braccio lungo del microcromosoma 17, che è il 17° in ordine di grandezza decrescente. Il microcromosoma 17 misura in tutto 8.000 kb, per cui le restanti 2.000 kb appartengono al locus B.

Un aplotipo è un gruppo di determinanti genetici presenti su un cromosoma. Nel nostro caso i determinanti sono quelli delle sub-regioni del locus B, denominate locus B-F, B-L, B-G. Questi loci del complesso maggiore d’istocompatibilità, o locus B, sono così strettamente uniti e associati da venir ereditati come se si trattasse di una singola unità, cioè come aplotipo. Un soggetto può ereditare un particolare aplotipo da ambedue i genitori, i quali a loro volta possono essere omozigoti o eterozigoti per l’aplotipo. Briles & Briles hanno identificato 27 differenti aplotipi nel locus B e non si può escludere che in altre popolazioni di pollo domestico gli aplotipi da scoprire potrebbero essere anche più numerosi, tant’è che recentemente è stata proposta l’esistenza di 30 differenti aplotipi.

Tutte e tre le sub-regioni del locus B sono molto polimorfiche, sono strettamente unite e hanno una disposizione molto più compatta di quanto non accada nel topo e nell’uomo. Anche se il locus B occupa i restanti 2.000 kb del microcromosoma 17, la sua effettiva estensione non è nota.

Il complemento, che nell’uomo è composto da almeno 11 differenti proteine del siero, nel pollo domestico non è stato ancora ben caratterizzato, anche se in base ai dati attuali si pensa che esso differisca da quello dei mammiferi e che non faccia parte del complesso maggiore di istocompatibilità.

I diversi aplotipi del locus B sono correlati con una maggior resistenza o una maggiore suscettibilità alle malattie, ma di questo argomento abbiamo già parlato nell’apposito capitolo.