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Popolazioni cellulari a secrezione steroidea

Le popolazioni cellulari elaboranti ormoni steroidei presentano caratteristiche morfologiche riconducibili a un modello comune.

Il citoplasma è abbondante, di solito sono evidenti numerosi ribosomi e polisomi, liberi o legati alle membrane del REG spesso organizzate in pacchetti di cisterne parallele.

Il REL ha uno sviluppo considerevole; esso è organizzato in una rete di tubuli e cisterne anastomizzate che occupano la maggior parte del citoplasma. Un aspetto strutturale tipico della rete di tubuli REL è la loro stretta associazione, spesso rappresentata da cisterne ad andamento concentrico, con ampie gocce lipidiche e con mitocondri.

Le gocciole lipidiche, di varia osmiofilia e dimensione, sono di solito abbondanti. Spesso sono evidenti inclusi del tipo delle lipofuscine. I mitocondri sono numerosi: hanno forma ovale o sferica e presentano di solito una caratteristica organizzazione tubulare o vescicolare delle creste; la matrice mitocondriale può contenere inclusi elettrondensi, frequentemente con organizzazione cristallina e microgocciole lipidiche.

L’apparato di Golgi è ben sviluppato. Numerosi lisosomi sono sparsi nel citoplasma.

Nelle cellule a secrezione steroidea gli organuli non sembrano presentare una distribuzione polarizzata. Tuttavia è di solito evidente una differenza regionalizzata nell’organizzazione della membrana plasmatica, che presenta un evidente glicocalice e irregolari evaginazioni microvillose lungo il versante sottoendoteliale. Sono inoltre frequentemente evidenti numerose vescicole ammantate o acantosomi o coated vesicles.

L’aspetto tipico delle cellule steroido-sintetizzatrici, legato al marcato sviluppo del REL strettamente associato a gocce lipidiche e a mitocondri con creste tubulo-vescicolari, è correlato al ruolo metabolico esercitato da queste strutture.

Gli steroidi vengono sintetizzati a partire dal colesterolo. Questa molecola può provenire dal pool del colesterolo plasmatico, tuttavia le cellule steroido-sintetizzatrici possiedono tutti gli enzimi richiesti per la sintesi ex novo di colesterolo a partire dall’acetil CoA attraverso la via mevalonato e squalene. Il contributo relativo delle due sorgenti di colesterolo varia in relazione al grado di stimolazione ghiandolare e alle esigenze metaboliche. Indipendentemente dalla provenienza, dal pool plasmatico o dalla neosintesi nel REL, il colesterolo viene depositato come estere di acidi grassi, saturi e insaturi, a catena lunga (C16-18-20). Il corrispettivo morfologico del pool citoplasmatico di esteri del colesterolo è rappresentato dalle gocciole lipidiche osmiofile.

Quando la cellula è stimolata a produrre ormoni steroidei, attraverso l’azione di un’esterasi attivata dal cAMP viene mobilizzato colesterolo libero dai depositi e viene quindi immesso nei mitocondri. L’ingresso in questi organuli potrebbe avvenire per fusione diretta di microgocciole con la membrana mitocondriale. Sembra più probabile tuttavia che il transito sia facilitato da specifiche proteine trasportatrici. A livello delle creste mitocondriali, attraverso idrossilazioni sequenziali, il colesterolo viene convertito in DS-pregnenolone. Questo processo è catalizzato dal complesso enzimatico della desmolasi associato al citocromo P450.

Il citocromo P450 è una proteina idrofobica strettamente associata alla membrana mitocondriale interna e alle membrane del REL nelle cellule a sintesi steroidea. Il pregnenolone rappresenta il precursore di tutti gli ormoni steroidi. Le tappe biosintetiche successive risultano diversificate a seconda del distretto ghiandolare e del prodotto finale di secrezione. Nella zona fascicolata e reticolare del corticosurrene, ove viene seguita la via sintetica dei glicocorticoidi, il pregnenolone transita dai mitocondri al REL dove viene convertito successivamente in progesterone, 17-idrossiprogesterone e 11-desossicortisolo. Questo prodotto transita nuovamente dal REL ai mitocondri e nella membrana mitocondriale interna viene convertito nell’ormone definitivo, il cortisolo. Anche nella zona glomerulare del corticosurrene l’aldosterone ha origine da reazioni enzimatiche che prevedono lo scambio di prodotti intermedi dai mitocondri al REL e quindi nuovamente ai mitocondri.

Nelle cellule deputate alla sintesi di estrogeni e androgeni i mitocondri sono invece implicati solo nella prima tappa metabolica, la produzione del pregnenolone. Gli enzimi implicati nella conversione pregnenolone-progesterone e nella sequenza progesterone-androgeni, nonché gli enzimi aromatizzanti responsabili della conversione androgeni-estrogeni, sono localizzati esclusivamente nel reticolo liscio, presumibilmente in stretta associazione con la membrana delle cisterne. La sintesi degli steroidi prevede dunque l’interazione tra sistemi enzimatici compartimentali entro differenti organuli citoplasmatici. La stretta associazione morfologica tra REL e mitocondri appare legata all’esigenza di rapidi ed efficaci scambi metabolici. Non è chiaro attualmente come sia regolata la circolazione dei prodotti intermedi tra i diversi compartimenti cellulari. Per alcuni prodotti probabilmente giocano fattori di permeabilità selettiva. Per molti intermedi di sintesi sembra tuttavia sufficientemente provato il ruolo di proteine trasportatrici specifiche.

Un numero crescente di dati suggerisce inoltre l’esistenza di un elevato grado di organizzazione nell’ambito delle membrane del REL e dei mitocondri. È verosimile che la regolare ed efficace successione delle tappe biosintetiche sia legata a specifici modelli topografici di arrangiamento dei complessi enzimatici nell’ambito del bilayer. I prodotti intermedi di sintesi verrebbero così trasferiti tra complessi enzimatici giustapposti senza possibilità di diffusione verso il citosol.

Abbiamo delineato a grandi linee alcuni dei possibili livelli di regolazione della sintesi steroidea. Va aggiunto che nel surrene, in alternativa alla via principale indicata, può essere seguita la via dei solfati che prevede la sintesi a partire dall’acetato di colesterolo solfato e, da questo, via pregnenolone solfato, di steroidi solfati. È possibile che questa via intervenga fornendo metaboliti intermedi quando nella cellula si verifica una diminuzione dei livelli di steroidi liberi.

La velocità di secrezione degli ormoni steroidi sembra direttamente correlata alla velocità con cui avviene la sintesi. In particolare, non sembra che questi ormoni possano sostare e accumularsi all’interno della cellula. Lo stesso processo di secrezione appare ancora da chiarire ed è stato suggerito che possa verificarsi tramite microgocciole lipidiche. Tuttavia, in assenza di altre correlazioni morfologiche, è possibile ipotizzare che il movimento degli steroidi dai compartimenti di produzione al plasmalemma possa essere facilitato da vettori proteici.