Vol. 2° -  XIX.8.1.

L’istocompatibilità nel topo

A partire dal 1930, sotto l’impulso di Gorer e Snell e attraverso studi sul topo, sono state ottenute le principali conoscenze sulla genetica dei sistemi di istocompatibilità.

8.1.a. Leggi di Snell

Valutando la sopravvivenza di trapianti realizzati con molte combinazioni tra topi di ceppo puro, Snell ha enunciato 5 leggi:

Πi trapianti singenici [1] non sono rigettati

� i trapianti allogenici sono rigettati

Ž i trapianti da un genitore (A o B) a un ibrido F1 (A x B) non sono rigettati, mentre lo sono quelli da un ibrido F1 a un genitore

� i trapianti da un genitore (A) a un ibrido F2 (discendente di topi F1 accoppiati fra loro) o a topi nati dall’incrocio di ritorno con l’altro genitore (F1 (A x B) x B) possono attecchire, ma in una percentuale di casi spesso molto limitata

� i trapianti di topi F2 o di topi nati da incroci di ritorno con topi F1 non sono rigettati.

Queste leggi indicano che esiste un sistema maggiore di istocompatibilità che controlla il rigetto dei trapianti e i cui geni obbediscono a una segregazione mendeliana. Questi geni sono situati in una regione chiamata H-2. Il sistema maggiore di istocompatibilità coesiste con altri sistemi di antigeni che possono provocare un rigetto più tardivo in assenza di differenze nella regione H-2. Sono i sistemi minori di istocompatibilità denominati nel topo H-1, H-3... H-n.

8.1.b. Antigeni H-2 di classe I

Genetica

Gli antigeni H-2 di classe I sono codificati dagli alleli di geni presenti nelle due sottoregioni dell’MHC denominate H-2K e H-2D, probabilmente derivate l’una dall’altra per duplicazione. La frequenza dei crossingover fra i geni H-2K e H-2D è dell’ordine dello 0,5%. I geni delle due sottoregioni controllano la produzione di molecole indipendenti, come dimostrato dagli studi biochimici che mettono in evidenza due molecole differenti sulla membrana dei linfociti e dallo studio della ridistribuzione (o capping) degli antigeni dei loci H-2K e H-2D sotto l’influenza degli antisieri corrispondenti: la migrazione degli antigeni H-2K indotta da un antisiero anti H-2K non provoca la ridistribuzione degli antigeni H-2D e viceversa.

Per ciascun locus H-2 è presente una molteplicità d’alleli, da cui deriva l’esistenza di numerose molecole H-2 differenti. L’eredità è codominante: l’antigene è espresso se il gene è presente.

La localizzazione cromosomica dei loci H-2D e H-2K è stata individuata grazie a numerosi markers genetici indipendenti dai sistemi di istocompatibilità. I loci H-2 sono situati sul cromosoma 17 e sono quelli situati più vicino al centromero.

Sierologia

L’analisi sierologica degli antigeni H-2 di classe I ha rivelato l’esistenza di numerose specificità, private e pubbliche. Le specificità private [2] (H-2D o H-2K) si osservano in un solo aplotipo [3] conosciuto. Le specificità pubbliche, invece, si distribuiscono tra due o più aplotipi. Ciascun aplotipo porta almeno un allele H-2K e un allele H-2D. Ciascun allele è caratterizzato da una specificità antigenica particolare che gli è propria (specificità privata) e/o da una o più specificità pubbliche che si possono ritrovare in altri alleli.

Struttura

Gli antigeni H-2K e H-2D sono costituiti da una catena pesante polimorfa di 45 kDa, legata in maniera non covalente a una catena costante di 12 kDa, non polimorfa, la b2-microglobulina (b2m).

Geni

Solo la catena pesante è codificata dall’MHC.

8.1.c. Antigeni H-2 di classe II

Genetica

Gli  antigeni di classe II sono codificati nella regione I situata fra H-2D e H-2K. Lo studio delle ricombinazioni osservate in seno alla regione I ha permesso di definire due sottoregioni: I-A e I-E.

Sierologia

Gli antigeni di classe II comportano, come quelli di classe I, delle specificità private e pubbliche. A differenza degli antigeni di classe I, tuttavia, le specificità pubbliche degli antigeni di classe II sono raramente comuni agli antigeni codificati dai due loci (I-A e I-E). Inoltre, il polimorfismo è molto maggiore per il locus I-A che per il locus I-E, i cui prodotti non sono espressi da alcuni ceppi di topo.

Struttura

Gli antigeni I-A sono costituiti da una catena pesante a di 32-35 kDa e da una catena leggera b di 27-30 kDa. Solo le catene Aa, Ab e Eb, tutte e tre codificate dalla sottoregione I-A, sono polimorfe. Le catene Ea situate nella sottoregione I-E variano poco secondo gli aplotipi.

Geni

Quattro geni sono stati ritrovati nel genoma della sottoregione I-A: Ab2, Ab1 , Aa, Eb1 e due nella sottoregione I-E: Eb2 ed Ea. I geni Ab2 ed Eb2 sono pseudogèni (cioè non sono espressi). I geni Ab1 e Aa1 codificano per gli antigeni I-A, i geni Eb1 ed Ea per gli antigeni I-E.

8.1.d. Sistemi non H-2

Topi di ceppo differente, ma dello stesso H-2, rigettano generalmente gli allotrapianti, ma in un lasso di tempo molto lungo, che può spesso superare i 100 giorni. La sopravvivenza dei trapianti può facilmente essere prolungata mediante un’immunosoppressione modesta. Gli antigeni responsabili di questi rigetti ritardati possono essere raggruppati in sistemi di istocompatibilità geneticamente analoghi al sistema H-2. Si ritiene che esistano nel topo da 15 a 30 sistemi di istocompatibilità minore, comprendenti, in totale, più di 500 geni.