Vol. 2° -  XIX.10.

REGOLAZIONE DELL’ESPRESSIONE GENICA
DA PARTE DEGLI ORMONI STEROIDEI

Negli eucarioti superiori uno dei sistemi meglio studiati di regolazione a breve termine dell’espressione genica è il controllo della sintesi enzimatica da parte degli ormoni. Alcuni ormoni, come gli ormoni steroidei, esercitano la loro azione legandosi direttamente al genoma cellulare in un complesso ormone-recettore, mentre altri ormoni agiscono alla superficie cellulare attivando un sistema che produce cAMP, che agisce come un secondo messaggero nel controllare l’attività genica. La specificità dell’azione ormonale è dovuta alla presenza di recettori ormonali solo in certi tipi cellulari e all’interazione dei complessi steroide-recettore con proteine regolatrici specifiche per il tipo cellulare.

La regolazione a breve termine dell’espressione genica permette a un organismo mono o pluricellulare di adattarsi rapidamente a cambiamenti che si verificano nel suo ambiente fisiologico in modo da poter funzionare nel miglior modo possibile. Mentre gli eucarioti inferiori mostrano qualche specializzazione cellulare, gli eucarioti superiori si sono differenziati in modo tale da possedere molti tipi cellulari, ciascuno dei quali svolge una o più funzioni specializzate. Le cellule degli eucarioti superiori non sono esposte a mutamenti  rapidi delle condizioni ambientali come accade per le cellule batteriche o dei microrganismi eucarioti. Il liquido intercellulare, che costituisce l’ambiente cui la maggior parte delle cellule degli eucarioti superiori è esposta, presenta un contenuto relativamente costante in sostanze nutritive, ioni e altre importanti molecole e in un certo senso è analogo al mezzo di coltura dei batteri.

A sua volta la costanza dell’ambiente cellulare è mantenuta grazie a sostanze chimiche, dette ormoni, secrete da diversi tipi cellulari come risposta a segnali particolari, le quali circolano nel sangue finché non giungono a stimolare le cellule bersaglio. Complicati sistemi di retroinibizione controllano la quantità di ormoni secreta, modulando le risposte in modo tale che venga mantenuto un loro appropriato livello nel sangue e nei tessuti.

Un ormone è quindi una molecola effettrice che viene prodotta a basse concentrazioni da una cellula e che causa una risposta fisiologica in un’altra cellula.

Alcuni ormoni, come per esempio gli ormoni steroidei, esercitano la loro azione legandosi direttamente al genoma cellulare, causando in questo modo cambiamenti nell’espressione genica. Altri ormoni, per esempio gli ormoni peptidici, agiscono sulla superficie cellulare attivando un enzima legato alla membrana, l’adenilciclasi, che produce AMP ciclico (cAMP) dall’ATP. Il cAMP agisce come molecola di secondo messaggero e attiva gli eventi cellulari normalmente associati al rilascio dell’ormone coinvolto. Gli esatti meccanismi molecolari di queste reazioni non sono noti.

Poiché l’azione degli ormoni steroidei sull’espressione genica è stata studiata a fondo, ci soffermeremo su di essi, in quanto è stato dimostrato l’importante ruolo che essi rivestono nello sviluppo e nel controllo fisiologico di organismi che spaziano dai funghi all’uomo. Gli ormoni steroidei hanno una struttura comune e le differenze presenti a carico del gruppo laterale è responsabili del diverso effetto fisiologico.

Un punto chiave nell’azione degli ormoni è che essi agiscono su specifiche cellule bersaglio dotate di recettori capaci di riconoscere e legare quel particolare ormone. Per la maggior parte degli ormoni polipeptidici (come insulina, ACTH, vasopressina) i recettori sono localizzati sulla superficie cellulare, mentre i recettori per gli ormoni steroidei si trovano all’interno della cellula.

Come si può osservare dalla precedente tabella, esistono effetti tessuto specifici. Essendo la specificità di risposta agli ormoni steroidei controllata dai recettori ormonali presenti all’interno della cellula, in questo modo solo i tessuti bersaglio che contengano i recettori per un particolare ormone steroideo possono rispondere a quel determinato ormone, il quale controlla inoltre il sito dove esso agisce. Fatta eccezione per i recettori ai glicocorticoidi, largamente distribuiti nei vari tipi di tessuto, i recettori steroidei sono presenti in un numero limitato di tessuti bersaglio. Benché gli ormoni steroidei abbiano un effetto ben dimostrato sulla trascrizione, essi possono anche influenzare la stabilità degli mRNA e forse la modificazione dei precursori degli mRNA.

Una cellula di mammifero contiene da 10.000 a 100.000 molecole di recettori steroidei, e si tratta di proteine con elevata affinità per i relativi ormoni, localizzate nel citoplasma. Quando un ormone steroideo penetra in una cellula, esso si lega alla molecola del recettore specifico formando un complesso recettore-steroide.

In assenza dell’ormone glicocorticoide, il relativo recettore si trova nel citoplasma a formare un complesso con una proteina detta Hsp90. Quando il glicocorticoide entra nella cellula sposta la proteina Hsp90 dal complesso recettore-Hsp90, formando così un complesso recettore-ormone. Il complesso recettore-steroide diffonde nel nucleo, dove si lega a specifiche sequenze di DNA, attivando la trascrizione di specifiche molecole di mRNA. I nuovi mRNA possono comparire entro pochi minuti da quando un ormone steroideo ha incontrato la sua cellula bersaglio, rendendo così possibile la produzione rapida di nuove proteine.

Tutti i geni attivati da uno specifico ormone steroideo hanno in comune una sequenza di DNA cui si lega il complesso recettore-steroide. La regione di legame è detta elemento di risposta allo steroide o REs. Una lettera viene aggiunta all’acronimo per indicare lo specifico ormone coinvolto. Cosi GRE è l’elemento di risposta all’ormone glicocorticoide ed ERE e l’elemento di risposta agli estrogeni. I REs sono localizzati nelle regioni enhancer dei geni, e spesso in copie numerose.

Non è completamente noto in che modo i complessi ormone-recettore riescano a regolare i livelli trascrizionali una volta che si sono legati all’appropriato REs. Si può supporre che si verifichino interazioni funzionali tra fattori trascrizionali e complessi ormone-recettore. Bisogna infatti ricordare che vi sono REs multipli presenti in molti geni, e perciò più complessi ormone-recettore possono legarsi allo stesso gene. Queste interazioni possono facilitare l’inizio della trascrizione da parte dell’RNA polimerasi II.

Da ultimo, riveste particolare interesse il fatto che, in diversi tipi cellulari, lo stesso ormone steroideo può attivare differenti gruppi di geni, anche se le varie cellule hanno lo stesso recettore per l’ormone. Questo si spiega col fatto che molte proteine regolatrici si legano sia agli elementi promotori che agli enhancer per facilitare l’attivazione genica. Così, un complesso steroide-recettore può attivare un gene solo se è presente il corretto insieme delle altre proteine regolatrici. Poiché queste proteine regolatrici sono specifiche per il tipo cellulare, ne possono risultare differenti spettri di attivazione genica.

In sintesi, gli ormoni steroidei agiscono come molecole di effettori positivi e i recettori agiscono come molecole regolatrici. Quando i due si combinano, il complesso risultante attiva la trascrizione genica, dando luogo a un consistente e specifico aumento dei livelli di mRNA cellulare. Le risposte specifiche caratteristiche di ciascun ormone steroideo derivano dal fatto che i recettori si trovano solo in specifici tipi cellulari e ciascuno di quei tipi cellulari contiene differenti combinazioni di altre proteine regolatrici specifiche per il tipo cellulare, che interagiscono con i complessi steroide-recettore per attivare la trascrizione di specifici gruppi di geni.